生物仿制药开发和BPCI法案

生物制品是美国增长最快的一类治疗产品，它们也占医疗成本的很大一部分，而且比例还在不断增加。2009年《生物制剂价格竞争与创新法》(BPCI法)修订了《公共卫生服务法》(PHS法)和其他法规，为被证明与美国食品药品监督管理局(FDA)批准的生物参考产品生物相似或可互换的生物产品建立了一个简短的许可途径。

缩短的351(k)途径允许生物仿制药在不需要产品特异性临床前和临床数据完整补充的情况下获得许可。除其他外，351(k)的提交可能依赖于与FDA以前关于生物参考产品安全、纯净和有效的确定有关的公开可得信息。值得注意的是，生物仿制药的351(k)申请只能针对一种生物参考产品进行评估，不能更多。原发生物制品的351(a)调控通路与351(k)缩写通路之间的差异详见图1。

图1。新生物制品的标准351(a)调控通路与生物相似生物制品的351(k)缩写调控通路的对比

关键术语:生物仿制药，可互换生物产品，生物参考产品

为明确起见，本文中使用的与生物仿制药开发相关的关键术语定义如下。

生物相似或生物相似

尽管在临床非活性成分中可能有微小的差异，生物相似的生物制品与参考生物制品高度相似。在比较安全性、纯度和效价时，生物仿制品和参考生物制品之间没有观察到有意义的差异。

可互换的生物产品或互换性

由于可互换的生物制品与参考生物制品具有生物相似性，因此期望在任何患者中产生与参考生物制品相同的临床结果。根据《小PHS法》第351(k)(4)(B)条，当对患者使用可互换的生物制剂超过一次时，“在生物制剂和参考制剂之间交替使用或切换使用的安全性或降低疗效的风险不大于未进行这种交替或切换使用的参考制剂的风险。”此外，可互换的生物制剂可以替代参考产品，而无需最初开出参考生物制剂处方的医疗保健提供者的干预。

生物参考产品

生物参考产品是根据《小灵通法》第351(A)条获得许可的单一生物产品，当根据缩写的351(k)许可途径(《小灵通法》第351(k)条)提交申请时，对申请中的生物制剂进行评估的是该产品。

关于BPCI法案和生物仿制药开发的常见问题

351(k)申请一般需要什么?

351(k)申请中必须包括以下信息，以证明拟议生物制品:

• 与参考生物相似;
• 对于建议的使用条件，使用相同的作用机制，但仅在参考产品已知该机制的范围内;
• 建议用于标识的使用条件之前已被批准用于参考产品;
• 是否与参考产品具有相同的剂型、给药途径和强度
• 产品生产、加工、包装或保存的设施符合专门设计的标准，以确保生物产品的持续安全性、纯度和效力。

是否可以接受拟议生物仿制药的配方与参考产品不同?

当比较生物仿制药和生物参考产品时，根据FDA指南，配方不同可能是可以接受的。尽管临床非活性成分存在微小差异，351(k)份提交给FDA的申请仍需包含证明拟生物仿制药与参考生物制剂高度相似的信息。

此外，申请人需要证明该生物仿制药在安全性、纯度和效力方面没有临床意义上的差异。关于FDA对生物相似度的法定标准解释的更多信息，可以在指南《证明治疗性蛋白产品与参考产品生物相似度的质量考虑因素》和《证明参考产品生物相似度的科学考虑因素》中找到。

FDA是否认为拟议生物仿制药使用不同于参考产品输送装置或容器关闭系统的输送装置或容器关闭系统是可以接受的?

根据FDA的指导，在考虑与生物仿制药一起使用的设备或容器关闭系统的设计时，一些差异可能是可以接受的。如果生物仿制药的容器封闭或输送装置与参考产品不同，建议的生物仿制药必须符合法定的生物相似度标准。此外，通过适当的研究(例如，可提取和可浸出性(E&L)和稳定性研究)，应在提交的法规文件中包括数据，以证明替代容器封闭或输送装置与拟议生物仿制药的最终配方兼容。需要注意的是，如果在集装箱关闭系统或交付装置中存在设计差异，则可能需要进行性能测试和人为因素研究。

此外，当容器封闭或递送装置的差异导致以下情况时，申请人将无法获得拟生物仿制产品的许可:

• 拟生物仿制药与参考生物制品在安全性、纯度和效力方面的临床意义差异;
• 不同的给药途径或剂型，和/或
• 先前没有批准参考产品的使用条件(例如，给药方案、适应症)，或在其他方面不符合生物仿制药标准。

在某些情况下，如果在递送装置中的拟用生物仿制药被认为是组合产品，则可能需要单独申请。FDA建议参考指南“演示与参考产品互换性的注意事项”，以获得有关建议的可互换生物产品的输送装置或容器封闭系统的进一步信息。

如果拟议的生物仿制药的给药路径少于可注射参考产品获得许可的给药路径，是否仍然可以获得许可?

是的，可以以低于参考产品许可的所有管理途径获得许可。申请人必须证明拟申报的生物仿制药与参考生物制品在安全性、纯度和效力方面没有临床意义上的差异。

在参考产品获得许可的情况下，建议的生物仿制药是否可以在少于所有展示(例如，强度、给药装置或容器封闭系统)的情况下获得许可?

是的，因为没有要求说明申请人必须在参考产品的所有演示中获得拟议生物仿制药的许可。然而，如果申请人希望获得与参考生物制剂的特定展示相对应的使用条件或特定适应症的许可，则可能需要为该特定展示寻求许可。

在低于参考产品所列出的所有条件的情况下，拟议的生物仿制药能否获得许可?

是的。一般来说，申请人获得拟议生物仿制药许可的条件可能低于参考产品许可的所有使用条件。在这些情况下，必须在351(k)申请中包含信息，证明“为拟制生物仿制药提交的拟制标签中规定的、建议的或建议的使用条件已在参考产品中获得批准”。详情请参阅《小灵通法》第351(k)(2)(A)(i)(III)条。

为了支持351(k)申请，在比较临床药代动力学(PK)和/或药效学(PD)研究中使用的生物制品的储备样品，赞助者应该保存多长时间?这些样品的储存是否有特定的标准?

根据FDA指导草案，FDA建议拟生物仿制产品的发起人在351(k)申请获得许可之日起至少保留5年的保留样品，或者，如果该申请未获得许可，参考产品和拟制生物仿制药的比较临床PK和/或PD研究(或收集PK或PD样本的其他临床研究，主要目的是评估PK或PD相似性)完成之日起不少于5年，目的是支持根据《小PHS法》第351(k)条提交的文件。此外，FDA建议除了拟制生物仿制药的样品外，保留两种比较品的样品，用于3-way PK相似性研究。

对于大多数蛋白质疗法，fda建议保留以下产品和剂量单位的数量，因为这些数量预计足以通过分析方法进行评估:

• 建议的生物仿制药产品、参考产品和(如适用)非美国许可比较品的最少10个剂量单位。一般来说，这应该等于或大于200毫克的体积等于或大于10mL。

此外，FDA建议赞助商与FDA的评审部门联系，讨论在以下情况下适当数量的储备样品:

• 产品质量等于或大于200mg，体积等于或大于10mL，需要大量的剂量单位，和/或
• 除蛋白质治疗外的生物制品。

351(k)申请人能否在其最初的351(k)申请中获得拟议生物制品和参考生物制品之间互换性的指定?

是的。更多的信息可以在FDA的指南草案中找到，说明与参考产品互换性的注意事项。

选择正确的CDMO来支持生物仿制药开发和351(k)提交

选择合适的合同开发和生产组织(CDMO)合作伙伴对整个生物仿制药开发生命周期至关重要。除了Q1/Q2(Q3)脱配方方面的历史专业知识(与351(k)监管途径有一些相似之处)，Element的咨询专家和科学家团队随时准备通过一整套综合服务支持351(k)许可途径，旨在支持从临床前到上市后监督的整个生物仿制药开发生命周期。万博官网app体育通过我们在蛋白质表征、化学、制造和控制(CMC)方面的深厚专业知识，确保您的申请解决了351(k)简化调控途径所需的数据。